Linda Hamilton vai Sarah Connor: Sau Ngày Phán Xét, những tưởng Sarah sẽ được an nhàn cùng với John Connor. Nhưng không, một kẻ hủy diệt mang hình dáng người bạn cũ T-800/Pop của John đã đến và nổ súng giết cậu bé. Sarah trở thành thợ săn Kẻ Hủy Diệt từ những tin nhắn bí ẩn từ những tọa độ xuất hiện Kẻ Hủy Diệt đến từ tương lai, với quyết tâm tiêu diệt kẻ đã giết con trai mình. Liệu bà ta có thành công khi đối mặt với kẻ giết con của mình.
Mackenzie Davis vai Grace: Một chiến binh của năm 2042, cô là một chiến sĩ chống quân đoàn Legion rất giỏi. Trong một cuộc tập kích của Rev-7 khi bảo vệ người lãnh đạo, Grace bị thương nặng và được cấy ghép mẫu mô cơ tăng cường sức mạnh như Kẻ Hủy Diệt. Tuy nhiên việc cô tự ý đưa mình về quá khứ bảo vệ cho Dani khiến cho mọi việc đều trở nên khó hiểu và rối rắm khi ở tương lai năm 2042 liệu đã xảy ra truyện gì.
Gabriel Luna vai Rev-9: Một Kẻ Hủy Diệt không phải được tạo ra từ Skynet như những lần trước nữa, Rev-9 là quái vật mang nửa dạng hóa lỏng và nửa dạng khung xương máy do quân đoàn Legion tạo ra. Với mục đích đưa về quá khứ để tiêu diệt Dani, Rev-9 không thể bị đánh bại bởi hai bản thể trên tự kiểm soát hành động và phân bổ mạnh yếu khi chiến đấu cùng nhau. Có lẽ trong năm 2042, trí thông minh nhân tạo đã vượt xa khỏi tầm tay con người và tạo ra Legion như bây giờ.
Arnold Schwarzenegger vai T-800 "Model 101" / Carl: Tên người máy cuối cùng của kỷ nguyên Skynet, sau khi giết được John Connor. Tương lai bị thay đổi, Carl tự hình thành lương tâm và sống như một con người. Khi gặp lại Sarah, ông tự đưa ra mệnh lệnh mới là bảo vệ bà ta và bảo vệ cả Dani. Giờ gã người máy già phải hoàn thành nhiệm vụ cuối cùng, tiêu diệt Rev-9 khi một tương lai không có Skynet và không còn T-800 nữa.
Natalia Reyes vai Daniella "Dani" Ramos: Được Grace bảo vệ trước Kẻ Hủy Diệt Rev-9. Dani không hiểu tại sao và vì cái gì mà Grace lại liều mạng đến vậy. Khi bức màn năm 2042 được hé lộ, Dani chính là lãnh đạo quân đội chống Legion thay cho John Connor chống Skynet khi cô đã trưởng thành. Dani lúc này mới hiểu rằng muốn gặp lại bạn của mình là phải tự đứng lên và chờ thời điểm đó tới, vốn là định mệnh của cô với Grace.
Diego Boneta vai Miguel Ramos: Em trai của Dani, ngay trong cuộc tấn công đầu tiên. Miguel đã giúp Dani trôn chạy cùng với Grace, kết cục nguòi em bị Rev-9 hóa lỏng dùng xe tông chết khi đang bị kẹt lại trên xe.
Enrique Arce vai Bố Dani: Xuất hiện trong cảnh mở đầu phim khi chào tạm biệt con gái đến công ty làm, bố của Dani đã gặp Rev-9 khi hắn gõ cửa hỏi thăm. Rev-9 đã giết ông và giả dạng đến công ty gặp Dani bằng cách trà trộn. Theo lời Grace thì Rev-9 phải tiếp xúc với vật chủ khi đã chết thì mới giả dạng được người đó.
Jude Collie vai John Connor: Được ghép mặt CGI của Edward Furlong trong thập niên 1990 nhằm tri ân vai diễn chú bé được T-800 bảo vệ. Đây là màn kĩ xảo đắt giá nhất phim khi có cả T-800 trẻ, Sarah hồi trẻ và John Connor xuất hiện trong vài phút ngắn ngủi nói về bi kịch mở màn của phim Terminator: Dark Fate.
